Un diagnostic clinique difficile
Les manifestations caractéristiques du syndrome de Noonan (traits du visage, problème cardiaque, petite taille…) permettent théoriquement de poser facilement le diagnostic. En pratique, il est parfois très difficile d’affirmer le diagnostic, tant les manifestations sont variables et « subtiles » pour le non-spécialiste.
La confirmation est possible dans presque 50% des cas par simple prise de sang. Elle permet de réaliser un test génétique mettant en évidence la mutation du gène PTPN11 ou du gène K-RAS. Néanmoins, dans près de la moitié des cas, ce diagnostic ne peut être confirmé, et reste purement clinique. On peut espérer que les progrès de la génétique permettront dans un avenir proche de confirmer le diagnostic dans la majorité des cas. Il faut insister sur le fait que le diagnostic génétique du syndrome de Noonan est très complexe, et qu’il peut nécessiter plusieurs mois de travail.
Les différents stades du diagnostic clinique
Clarté nucale augmentée chez un fœtus dont le caryotype est normal et dont la croissance intra-utérine est normale, en particulier en présence d’un hydramnios, d’épanchements pleuraux voire d’une anasarque, d’une cardiopathie malformative et/ou d’une cardiomyopathie hypertrophique. Ces anomalies sont toutefois non spécifiques.
Hypotonie, troubles de l’oralité, sténose pulmonaire supravalvulaire ou dysplasie de la valve pulmonaire, cardiomyopathie hypertrophique, anasarque et/ou œdèmes lymphatiques.
Difficultés alimentaires, parfois sévères, avec un décrochage statural et pondéral. Les signes cutanés et phanériens sont très évocateurs, mais inconstants de même que la dysmorphie qui devient plus évidente.
Dysmorphie caractéristique, petite taille (surtout si elle est associée à une cardiopathie), cryptorchidie, hypotrichose associée à une kératose pilaire… Le diagnostic de syndrome de Noonan peut être révélé chez certains adultes par la naissance d’un enfant présentant une forme plus sévère.
Le retard psychomoteur et la déficience intellectuelle peuvent être une porte d’entrée.
La présence de lentigines oriente vers le syndrome de Noonan avec lentigines multiples.
Rarement, chez le très jeune enfant, le syndrome de Noonan se révèlera par une hépatosplénomégalie associée à un syndrome myéloprolifératif.
Confirmation du diagnostic
Le diagnostic de syndrome de Noonan ou de syndrome cardio-facio-cutané est avant tout clinique. Distinguer entre les deux, peut se révéler difficile, voire impossible dans la petite enfance (on se limitera au terme « RASopathie »). La confirmation peut être obtenue par la recherche de mutation dans l’un des gènes décrits, mais la sensibilité actuelle du génotypage (de l’ordre de 70 à 80%) ne permet pas d’exclure une suspicion diagnostique en cas de test génétique négatif.
Peut-on confondre cette maladie avec d’autres ?
L’ensemble des signes cliniques du syndrome de Noonan peut évoquer une maladie chromosomique particulière, le syndrome de Turner qui n’affecte que les filles. Dans le syndrome de Noonan, le nombre de chromosomes est normal, ce qui n’est pas le cas dans le syndrome de Turner (il manque un chromosome X).
Un examen des chromosomes (caryotype) permet de les différencier. Il faut également le distinguer des autres syndromes associant visage caractéristique (qui rappelle celui du syndrome de Noonan, en plus marqué), cardiopathie congénitale et déficit intellectuel : le syndrome de Costello, dû à des mutations du gène H-RAS, (un autre partenaire du gène PTPN11) et le syndrome cardio-facio-cutané (CFC), dû à des mutations de plusieurs gènes partenaires de PTPN11 : les gènes BRAF, MEK1, MEK2 et K-RAS. Ces deux syndromes peuvent être confondus avec le syndrome de Noonan, chez le jeune enfant, mais ils s’en distinguent par leur évolution. La présence de taches cutanées « café au lait » peut également entraîner une confusion diagnostique avec une neurofibromatose de type 1, d’autant que celle-ci peut s’accompagner d’un rétrécissement de l’artère pulmonaire (jadis, on parlait de syndrome de Watson pour qualifier cette association). Le syndrome de Williams, dû à la perte d’un petit fragment du chromosome 7, peut parfois faire penser à un syndrome de Noonan chez le nourrisson, mais l’évolution et les particularités du visage permettent de les distinguer dès la petite enfance. Le syndrome LEOPARD présente des manifestations similaires au syndrome de Noonan et plus particulièrement la présence de taches « café au lait ». De plus, une mutation du gène PTPN11 est aussi présente dans le syndrome LEOPARD.