Le syndrome de Noonan (avec ou sans lentigines multiples) et le syndrome cardio-facio-cutané se transmettent selon un mode autosomique dominant, avec une expression variable. La proportion de cas sporadiques (néomutations) dépasse 80% pour le syndrome de Noonan. Elle est proche de 100% pour le syndrome cardio-facio-cutané. Les 3 syndromes résultent d’un dérèglement de la voie de signalisation RAS-MAPK.
Genes impliqués dans le syndrome de Noonan
Plusieurs gènes codant pour des activateurs directs ou indirects de la voie RAS-MAPK ont été identifiés dans le syndrome de Noonan:
- PTPN11 (40-50% des cas)
- SOS1 (15%)
- KRAS, RAF1, RIT1 (3 à 5% chacun)
- plus rarement SHOC2, NRAS, RRAS, CBL, SOS2, RASA2 et LZTR1.
Ces gènes rendent compte d’environ 80 % des syndromes de Noonan.
A quoi servent ces gènes ?
PTPN11 (pour « Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 »), ou aussi connu sour le nom de SHP2, est une protéine tyrosine phosphatase. Son gène est situé sur le chromosome 12 humain.
SOS1 est un nucléotide guanylique d’échange (GEF) qui intéragit avec la protéine RAS pour faire passer cette dernière d’une forme GDP inactive à une forme GTP active qui va servir à la prolifération cellulaire. Son gène est situé sur le chromosome 2 humain.
KRAS est une protéine qui fournit un signal au noyau cellulaire pour commander la croissance et la division de la cellule. Son gène est situé sur le chromosome 12 humain.
RAF1 est une threonine-proteine kinase. Cette protéine fait partie de la voie de signalisation ERK1/2. Son gène est situé sur le chromosome 3 humain.
SHOC2 est une protéine dont les mutations résultantes dans des lipidations (telles que la Myristoylation) sont à la base du syndrome de Noonan. Son gène est situé sur le chromosome 10 humain
.
CBL est une protéine codant pour la signalisation cellulaire et pour l’ubiquitination. Son gène est situé sur le chromosome 11 humain.
Similaire à SOS1, et issu de la famille des GEF SOS. Son gène est situé sur le chromosome 14 humain.
RASA2 est une protéine membre de la famille GAP1 des protéines GTPase-activating. Son gène est situé sur le chromosome 3 humain.
LZTR1 est une protéine agissant comme suppresseur de tumeur. Son gène est situé sur le chromosome 22 humain.
Cadre des RASopathies
Le syndrome de Noonan avec lentigines multiple (anciennement syndrome LEOPARD) est un variant allélique du syndrome de Noonan, lié dans plus de 90% des cas à quelques mutations spécifiques de PTPN11 et, plus rarement, à des mutations de RAF1 ou, exceptionnellement, de BRAF ou MAP2K1.
Le syndrome Noonan-like avec cheveux anagènes caducs est causé par une mutation unique du gène SHOC2.
Le syndrome cardio-facio-cutané est associé aux mutations des gènes codant des protéines agissant en aval de RAS, en particulier BRAF, mais aussi KRAS, MAP2K1 et MAP2K2. L’incidence est environ 1/10e de celle du syndrome de Noonan. Les mutations de KRAS s’observent dans les 2 syndromes.
De rares patients mutés dans BRAF ou MAP2K1/2 ont été rapportés avec un phénotype de syndrome de Noonan, sans déficience intellectuelle. Certains patients mutés pour SOS1 ont des signes dermatologiques sévères qui suggèrent plutôt le diagnostic de syndrome cardio-facio-cutané.
A contrario, les mutations de PTPN11, le gène principal du syndrome de Noonan, ne conduisent jamais au phénotype sévère du syndrome cardio-facio-cutané.