Les Mitogen-activated protein kinases (MAPK) (ou tout simplement, MAP kinases) sont un ensemble de protéines kinases nécessaires à l’induction de la mitose dans les cellules eucaryotes. Les MAPK sont impliquées dans un certain nombre d’événements de la vie de la cellule, comme la mitose, mais aussi très liées à des phénomènes apoptotiques, la différenciation ou encore la survie cellulaire. Ce sont elles qui font défaut dans une série de maladies génétiques (dont le syndrome de Noonan), communément regroupées sous le terme de RASopathies.
La voie RAS-MAPK
La voie RAS-MAPK est une importante voie de transduction des signaux, par laquelle les ligands extracellulaires stimulent la prolifération, la différenciation, la survie et le métabolisme des cellules.
La liaison des ligands aux récepteurs de surface cellulaire provoque une phosphorylation spécifique au site, dans certaines régions cytoplasmiques. Cela conduit au recrutement de protéines adaptatrices, qui forment un complexe avec les facteurs d’échange de nucléotides guanyliques qui convertissent le RAS-GDP inactif en sa forme RAS-GTP active (que ce soit HRAS, KRAS, NRAS).
Cette forme activée de la protéine RAS active ensuite la cascade RAF-MEK-ERK par une série d’événements de phosphorylation, via les kinases BRAF et RAF1.
Le produit final de la ERK activée entre alors dans le noyau pour modifier la transcription du gène.
En raison de son rôle dans la transduction du signal, le signal par la voie RAS-MAPK est normalement étroitement contrôlé, avec un flux accru par la voie contribuant à l’oncogenèse.
Sur la figure, on peut voir les principaux blocs (phosphatase, kinase, guanine exchange factor (GEF) ou même GTPase activating protein (GAP)) impliqués dans les différents syndromes des rasopathies (Noonan, CFC, Costello).
Les RASopathies
Les RASopathies sont un groupe cliniquement défini de syndromes génétiques médicaux causés par des mutations dans les gènes qui codent les composants ou régulateurs de la voie RAS-MAPK, comme décrit précédemment. Les maladies génétiques incluses dans le groupe des RASopathies comprennent :
- Le syndrome de Noonan
- Le syndrome de Costello
- Le syndrome Cardio-Facio-Cutané (CFC)
- Le syndrome de Legius
- Le syndrome de Noonan à lentigines multiples (anciennement syndrome de LEOPARD)
Tous les gènes connus associés au syndrome de Noonan codent pour des protéines faisant partie intégrante de la voie décrite ci-dessus. Comme les autres affections de la RASopathie sont associées à des gènes qui font partie intégrante de la fonction de la voie RAS-MAPK, de nombreuses caractéristiques cliniques peuvent être similaires ou se chevaucher, ce qui rend souvent les diagnostics cliniques difficiles et sous-tend l’aide au diagnostic des tests moléculaires.
Pour en savoir plus
Intervention du Pr. Thomas Edouard (INSERM, UMR 1043) lors de l’édition 2016 des Rendez-vous des chercheurs de la filière OSCAR.
La vidéo traite de la voie RAS-MAPK dans le cadre du syndrome de Noonan, et de ses dysfonctionnements.