Soutenir la recherche est l’une des missions que s’est données l’association Noonan. Cette mission se décline en différents projets et études, que nous développons dans cet article et dont les résultats sont à venir.
1. Le projet Rasores (RASopathies1 Research registry)
En réponse à l’appel à manifestations d’intérêt « Accélérer la recherche et l’innovation sur les Maladies Rares grâce aux bases de données » lancé dans le cadre du troisième programme “Investissements d’Avenir” par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR), le Pr Alain Verloes, président de notre conseil scientifique et son équipe ont soumis le projet « RASORES ».
En réponse à l’appel à manifestations d’intérêt « Accélérer la recherche et l’innovation sur les Maladies Rares grâce aux bases de données » lancé dans le cadre du troisième programme “Investissements d’Avenir” par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR), le Pr Alain Verloes, président de notre conseil scientifique et son équipe ont soumis le projet « RASORES ».
19 projets ont été auditionnés sur les 48 projets reçus entre 2021 et 2022, et le projet « Rasores » a été l’un de ceux qui ont bénéficié d’un financement !
L’Agence Nationale de la Recherche a donné son aval à ce projet coordonné par le Pr Verloes et le Pr Cavé, projet multi-sites avec médecins, chercheurs et associations de patients.
Le projet que nous avons soutenu dès le début par une lettre de soutien il y a plus d’un an, vise à mettre en place une base de données nationale de référence unique. Elle sera le support d’études observationnelles en population, ainsi que d’études translationnelles sur divers aspects de la physiopathologie des RASopathies pour lesquels l’accès à un large panel de malades est indispensable.
La base sera construite en synergie avec le registre ILIAD2, développé par l’ERN ITHACA3, et sa structure sera clonée et intégrée dans le réseau européen, ce qui permettra à l’ensemble de la communauté d’ITHACA d’enrichir la base (70 centres académiques de Génétique dans 25 États européens) et de préparer des travaux collaboratifs.
La base de données servira de ressource clinique partagée pour plusieurs projets financés dont les porteurs sont les coordonnateurs français, notamment le réseau eRare NSEuronet, le PHRC RASTAT4, le projet RAS-Hémato, l’ANR, dont les biobanques seront mutualisées et enrichies.
Ce projet d’envergure est financé par l’ANR, il aura des retombées bénéfiques dans les années à venir pour la prise en charge des patients.
Une réunion de lancement à laquelle nous participerons aura lieu mi-septembre.
Nous sommes fiers et honorés de participer à ce projet que nous vous détaillerons dans de prochaines newsletters.
Nous saisissons cette occasion pour remercier tous les participants (médecins, chercheurs, chargés de projets, coordonnateur, associatifs) pour leur travail sur ce projet :
Pr. Alain Verloes, Pr. Hélène Cavé, Pr. Didier Lacombe, Dr. Armelle Yart, Dr. Yline Capri, Dr. Violaine Emourgeon, Dr. Fabien Guimiot, Dr. Fréderic Rieux-Laucat, Dr. Rodrigue Rossignol, Dr. Thomas Edouard M. Allyre Lohier, Dr. Matthieu Resche-Rigon, Dr. Claire Montlahuc, et notre collègue de l’association CFC Costello Serge Arnoulet.
2. L’étude sur l’hypertrophie myocardique dans les RASopathies
Nous avons été sollicités dans le cadre d’Eurordis5 (ERN ITHACA) par le Dr. Guillaume Jouret et le Dr. Dominik Brado du Centre National de Génétique de Dudelange (Luxembourg) pour travailler avec eux à la définition d’une cohorte descriptive de fœtus et de patients chez qui une Rasopathie a été diagnostiquée et qui se sont avérés être atteints d’une Hypertrophie Myocardique Congénitale6 dans le contexte prénatal, afin de mieux caractériser les corrélations génotype-phénotype7 et de faciliter le passage à un éventuel essai clinique dans le futur.
Nous avons répondu présents sur ce projet et sommes donc en contact avec les médecins coordonnateurs pour connaître l’avancée de ce projet. Nous avons par ailleurs transmis cet appel à notre réseau national de cardiologues.
L’hypertrophie myocardique est présente dans 20% des cas de syndrome de Noonan. Le Protocole National de Diagnostic et de Soins que nous avons réactualisé avec les professionnels en 2021 rappelle qu’« elle peut être associée à une malformation. Chez une minorité de nouveau-nés, elle peut évoluer en quelques semaines/mois vers une issue fatale, mais dans la majorité des cas, la cardiomyopathie reste stable. Rarement, elle peut s’atténuer ou disparaître avec le temps. Dans un petit nombre de cas, la cardiomyopathie hypertrophique peut au contraire se développer tardivement chez l’enfant ou chez l’adulte. »
Si vous êtes concernés et que vous souhaitez y participer envoyez-nous un mail à assonoonan@gmail.com. Nous ne manquerons pas de vous tenir au courant des résultats de cette recherche.
3. Le Projet Horizon
L’équipe du projet EURAS-HORIZON dont l’initiateur est M. Marcos Mengual Hinojosa en Allemagne nous a contactés en fin d’année dernière pour participer à un consortium dans le cadre de l’appel au projet HORIZON pour les maladies rares au niveau européen.
La construction du projet nous a conduits à échanger sur la formation du consortium, que nous avons recommandé à d’autres associations européennes sur le syndrome de Noonan, et sur le projet dont les pathologies couvertes incluront le syndrome de Noonan mais aussi Syngap1, Costello et le syndrome CFC.
L’accent sera mis sur l’étude des problèmes neurologiques de ces syndromes dans le but de trouver de nouveaux traitements et thérapies. Le Protocole National de Diagnostic et de Soins rappelle que pour le syndrome de Noonan on peut retrouver une hypotonie, des retards psychomoteurs, des retards du langage, des déficits intellectuels légers et modérés en règle générale par rapport aux autres RASopathies, mais aussi des déficits cognitifs et des troubles psychopathologiques comme les troubles de l’attention.
Par ailleurs, « une anomalie d’Arnold Chiari de type I (hernie des amygdales cérébelleuses par le foramen occipital) peut se développer chez le grand enfant ou l’adulte jeune (< 5%), entraînant des céphalées et des signes neurologiques liés à la compression médullaire et/ou à une syringomyélie. »
Ce projet été admis en mai dernier à la deuxième étape de l’évaluation européenne. Sur environ 130 propositions, 24 ont été retenues pour la deuxième étape, dont le consortium EURAS dont nous avons accepté de faire partie !
Une coopération se dessine car nous venons d’envoyer une lettre de collaboration, ouvrant la voie à des partenariats transfrontaliers.
Comme vous le voyez ici, les actions de l’association Noonan en faveur de la recherche se conjuguent à un niveau européen.
4. Etude RAS-Hémato
Bien que l’on sache que les enfants atteints de RASopathie présentent fréquemment des anomalies touchant les lignées sanguines (thrombopénie, monocytose, …), il existe peu d’informations concernant la fréquence, le moment d’apparition et la nature de ces anomalies. Le lien entre ces anomalies hématologiques et le sous-type génétique de RASopathie, leur retentissement clinique et leur évolution sont également inconnus.
Coordonnée par le Dr Marion Strullu, Pédiatre Onco-hématologue à l’hôpital Robert Debré (APHP, Paris), l’étude prospective multicentrique nationale RAS-Hémato a pour objectif de décrire les anomalies hématologiques des enfants porteurs d’une RASopathie selon l’âge et l’altération génétique, et d’en déterminer l’évolution.
Les enfants peuvent être inclus dans les 6 mois suivant leur diagnostic et bénéficient alors d’un suivi hématologique renforcé avec des numération et formule sanguine (NFS) régulières pendant 4 ans.
L’étude, ouverte depuis octobre 2019, prévoit d’inclure 300 patients de 13 centres Français en 4 ans. Une cinquantaine de patients est actuellement inclue.
Les informations recueillies permettront d’établir les constantes hématologiques basales des patients porteurs de RASopathie. Elles faciliteront l’interprétation des NFS chez ces patients et permettront de proposer un suivi hématologique adapté en fonction de la pathologie constitutionnelle de l’enfant.
5. L’étude RASTAT
L’étude Rastat toujours en cours avec le Pr. Édouard Thomas, endocrino-pédiatre au CHU de Toulouse, membre de notre conseil scientifique, que nous suivons de près également.
Cette étude s’intéresse à l’impact d’un traitement, la simvastatine (statines) sur les anomalies de la croissance et des os chez les enfants atteints du syndrome de Noonan. Il s’agit d’un essai thérapeutique de phase III randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo.
L’autorisation de mise sur le marché des statines est déjà acceptée pour le traitement des enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale.
Les statines ont été suggérées comme thérapie potentielle des personnes atteintes de syndrome de Noonan car elles diminuent l’activité de la voie Ras/MAPK, voie de signalisation génétique des Rasopathies dont fait partie le syndrome de Noonan.
L’efficacité des statines pour le traitement des déficits cognitifs a été rapportée dans des modèles murins (souris) atteints par le syndrome de Noonan. Les statines ont été évaluées dans des modèles de souris et des études cliniques pour le traitement des déficits cognitifs chez les enfants avec des résultats discordants mais une bonne tolérance.
Récemment, il a été démontré que les statines peuvent également corriger une anomalie de la croissance osseuse chez un modèle de souris pour l’achondroplasie (L’achondroplasie est une maladie génétique à l’origine d’une formation anormale du cartilage de croissance).
Comme la croissance est généralement normale à la naissance chez les patients atteints de syndrome de Noonan et s’aggrave progressivement par la suite tout au long de l’enfance, les chercheurs s’attendent à ce que la modulation précoce de Ras/MAPK par les statines puisse atténuer le retard de croissance.
Pour atteindre cet objectif, le premier essai thérapeutique prospectif randomisé contrôlé par placebo, qui utilisait des statines chez les enfants atteints de syndrome de Noonan, devait s’achever en fin d’année.
L’association vous apportera des informations dès que nous aurons les conclusions de cette étude.
6. ANR MeSSAGE
Enfin dernier project actuel, l’ANR a sélectionné cette année pour financement le projet de recherche collaborative MeSSAGE « Étude des désordres de la lignée myélomonocytaire induits par SHP2 et contribution aux pathologies liées à l’âge ».
Ce projet réunit les équipes d’Armelle Yart, Hélène Cavé et Thomas Edouard, tous trois largement impliqués dans la recherche sur le syndrome de Noonan, et Emmanuel Gautier, spécialiste du macrophage et de ses dysfonctionnements dans diverses pathologies.
Le syndrome de Noonan associe un large spectre de symptômes (e.g. cardiopathies, dysmorphie, retard de croissance, néoplasmes myéloprolifératifs (NMP), anomalies métaboliques, atteintes musculo-squelettiques).
Compte tenu de cette grande variété de traits cliniques et de mécanismes physiopathologiques sous-jacents, une vision globale des altérations associées au SN manque encore. Dans ce sens, les données agrégées par les membres de ce consortium révèlent que plusieurs traits cliniques du SN, comme les anomalies métaboliques, les NMP ou encore les atteintes osseuses, ont pour origine des dysfonctions récurrentes de certains globules blancs, les cellules myélomonocytaires.
Ceci suggère qu’un dénominateur commun peut expliquer plusieurs traits cliniques du SN, ce qui pourrait représenter une cible innovante pour une stratégie thérapeutique « une-pierre-plusieurs coups ».
De façon surprenante, le SN partage des traits communs avec des pathologies liées à l’âge (syndrome métabolique, désordres de la moelle osseuse, ostéoporose) pour lesquelles la contribution de défauts des cellules myélomonocytaires et d’une composante inflammatoire est bien établie.
Or, les protéines codées par les gènes mutés dans le SN (e.g. SHP2) sont des activateurs connus du processus de sénescence – une réponse au stress et aux dommages cellulaires qui participe au vieillissement – et nos données préliminaires révèlent une interconnexion entre les anomalies des cellules myélomonocytaires et un état sénescent dans différents tissus.
S’appuyant sur les expertises complémentaires des partenaires sur la physiopathologie du SN et sur la biologie des cellules myélomonocytaires et leurs rôles physiopathologiques, et tirant parti de différents outils pour étudier et moduler ces cellules, ainsi que de modèles précliniques originaux et en connexion étroite avec la clinique (cohortes de patients, biobanques, bases de données), ce projet translationnel a pour objectifs :
- de mieux caractériser les défauts fonctionnels des cellules myélomonocytaires dans un modèle murin du SN et chez des patients atteints du SN, et d’évaluer leur contribution au développement des différents traits cliniques du SN (insulino résistance, NMP, masse osseuse réduite) ;
- de déterminer si les défauts des cellules myélomonocytaires promeuvent un programme de sénescence, dans ces cellules ou dans les tissus qu’elles infiltrent, induisant ainsi le phénotype de vieillissement prématuré associé au SN.
L’identification d’une origine commune à plusieurs des traits cliniques du SN ouvrira des perspectives thérapeutiques innovantes. Transposé au-delà de la maladie génétique, ce projet pourrait par la suite permettre d’identifier de nouvelles cibles dans le domaine des pathologies liées à l’âge.
S’associer dans ces projets, c’est faire alliance pour faire évoluer la science, la médecine et in fine les prises en charge !
En attendant de prochaines informations, vous pouvez nous aider en adhérant ou en faisant un don sur notre site internet assonoonna.fr
Le président de l’association Noonan
1 Les RASopathies sont un groupe cliniquement défini de syndromes génétiques médicaux causés par des mutations de gènes dans la voie RAS / MAP dont font aussi partie le syndrome CFC ou Costello par exemple.
2 Labellisé en décembre 2017 par l’INCa, ILIAD est l’un des huit SIRIC (sites de recherche intégrée sur le cancer) fondés sur le modèle d’intégration de la recherche des Comprehensive Care Centers.
3 Réseau européen de référence sur les malformations congénitales et une déficience intellectuelle rare.
4 Programme hospitalier de recherche clinique sur l’étude du traitement simvastatine des anomalies de la croissance et de l’os des enfants présentant un syndrome de Noonan.
5 EURORDIS – Maladies rares Europe est une alliance unique, à but non lucratif, regroupant plus de 1000 associations de patients atteints de maladies rares dans 74 pays, qui travaillent ensemble pour améliorer la vie de plus de 300 millions de personnes vivant avec une maladie rare dans le monde.
6 La cardiomyopathie hypertrophique est une maladie dans laquelle le muscle cardiaque (myocarde) devient anormalement épais (hypertrophié).
7 Le génotype fait référence à la composition génétique d’une cellule. Le phénotype fait référence à un trait qui peut être observé, comme la morphologie ou le comportement.
